Agonistit ja antagonistit

Opiaattireseptoriantagonistien antagonistit estävät μ- (mu) - ja stimuloivat κ- (kappa) ja δ- (delta) -opiaattireseptoreita, mistä seuraa kipulääkevaikutus.

Tähän ryhmään kuuluvat butorfanoli (Stadol), nalbufiini (Nalbufin Serb, Nubain), pentatsosiini (Fortral).

Kaikilla tämän ryhmän lääkkeillä on voimakas kipulääke..

Butorfanoli stimuloi κ-opiaattireseptoreita ja estää μ-opiaattireseptoreita. Butorfanolilla on kiinnitystä estävä ja sedatiivinen vaikutus, se stimuloi oksentamiskeskusta, aiheuttaa pupillien supistumisen, vaikuttaa hemodynamiikkaan (auttaa nostamaan verenpainetta, keuhkovaltimopainetta, loppudiastolista painetta vasemmassa kammiossa ja OPSS).

Nalbufiini stimuloi κ- ja δ-opiaattireseptoreita ja estää μ-opiaattireseptoreita. Vähemmässä määrin kuin morfiini, se masentaa hengityskeskusta ja vaikuttaa maha-suolikanavan liikkuvuuteen. Ei vaikutusta hemodynamiikkaan.

Pentatsosiini - stimuloi κ-opiaattireseptoreita ja estää hiukan μ-opiaattireseptoreita. Tämän lääkityksen kipulääkeaktiivisuus on alhaisempi kuin morfiinilla. Samaan aikaan pentatsosiini estää vähemmän hengityskeskusta, aiheuttaa vähemmän ummetusta ja virtsanpidätystä kuin morfiini.

Butorfanoli imeytyy i / m antamisen jälkeen hyvin pistoskohdasta. Suurin pitoisuus veriplasmassa saavutetaan 0,5 - 1 tunnin kuluttua i / m: n tai nenänsisäisen annon jälkeen. Plasmaproteiineihin sitoutuminen on noin 80%. Eliminaation puoliintumisaika on noin 3 tuntia. Se metaboloituu laajasti maksassa hydroksylaation, N-dealkylaation ja konjugaation avulla. Se erittyy pääasiassa virtsaan, 5% - muuttumattomana, loput - metaboliittien muodossa; 11–14% erittyy sapen kanssa. Tunkeutuu istukan läpi, erittyy rintamaitoon.

Nalbufiinin vaikutus on / johdannossa kehittyy 2 - 3 minuutin kuluttua, s / c tai / m - 10 - 15 minuutin kuluttua. Suurin vaikutus havaitaan 30-60 minuutin kuluttua, vaikutuksen kesto ilman toleranssia sc: n tai lihaksensisäisen annon kanssa on 3-6 tuntia; iv-annostelulla - 3-4 tuntia.

Suun kautta annetun pentatsosiini imeytyy ruuansulatuksesta. Lääkkeen hyötyosuus on alhainen, vain 50% annoksesta pääsee systeemiseen verenkiertoon. Suurin pitoisuus veriplasmassa saavutetaan 1 - 3 tunnin kuluttua ja / m annon jälkeen pentatsosiinin enimmäispitoisuus veriplasmassa saavutetaan 15 - 60 minuutin kuluttua. Plasmaproteiineihin sitoutuminen on noin 60%. Tunkeutuu istukan läpi. Eliminaation puoliintumisaika on noin 4 tuntia, ja se poistetaan virtsaan pääasiassa metaboliittien muodossa.

Butorfanolia voidaan määrätä vähentämään kivun voimakkuutta synnytyksen aikana.

• yliherkkyys.
• Vakava maksan ja / tai munuaisten vajaatoiminta.
• raskaus.
• imetys.

Keskushermoston ja perifeerisen hermoston puolelta: uneliaisuus, heikkous, huimaus, päänsärky, häiriöt, näön hämärtyminen, unettomuus, hallusinaatiot, vapina, parestesiat, kouristukset, lisääntynyt kallonsisäinen paine.

Ruoansulatuskanavasta: pahoinvointi, oksentelu, ummetus, suun kuivuminen, vatsakipu.

Sydän- ja verisuonijärjestelmästä: valtimoverenpaine, takykardia.

Hengityselimistä: hengityslama.

Dermatologiset reaktiot: dermatiitti, kutina.

Allergiset reaktiot: kasvojen turvotus, toksinen epidermaalinen nekrolyysi.

Paikalliset reaktiot: kudoksen tunkeutuminen, ihon huonontuminen pistoskohdassa.

Muu: lisääntynyt hikoilu, virtsanpidätys.

Opiaattireseptoriantagonistiagonisteilla hoidon aikana tulisi välttää samanaikaista alkoholin käyttöä, ja potentiaalisesti vaarallisia toimia, jotka vaativat lisääntynyttä huomiota ja psykomotoristen reaktioiden nopeutta, ei tulisi estää..

Syntymävalmisteluihin valmistettua butorfanolia tulee käyttää varoen ja lääkärin huolellisessa valvonnassa. Butorfanolin turvallisuudesta ei ole tietoa raskauden aikana 37 viikkoon saakka ja imetyksen aikana..

Maksan ja / tai munuaisten vajaatoiminnan samoin kuin iäkkäät potilaat, butorfanolin annostusohjelman korjaaminen on tarpeen.

Butorfanolia ja pentatsosiinia käytetään erityisen varovaisesti potilailla, joilla on traumaattisia aivovaurioita lisääntyneen kallonsisäisen paineen uhan vuoksi.

Varovaisuutta on noudatettava käytettäessä pentatsosiinia potilailla, joilla on kilpirauhasen sairaus, lisämunuaisen vajaatoiminta, eturauhasen liikakasvu, kolekystiitti, haimatulehdus, akuutti alkoholipsykoosi.

Kun opiaattireseptoriantagonisteja käytetään samanaikaisesti muiden lääkkeiden kanssa, joilla on masentava vaikutus keskushermostoon, vaikutusten molemminpuolinen tehostaminen on mahdollista (erityisesti hengityslama)..

Kun opiaattireseptoriantagonisteja käytetään samanaikaisesti MAO-estäjien kanssa, valtimoverenpaineen riski kasvaa.

Paikalliset vasokonstriktorit vähentävät butorfanolin tehoa nenänsisäisesti annettaessa.

Farmakologinen ryhmä - Opioidit, niiden analogit ja antagonistit

Alaryhmien valmistelut eivät kuulu tähän. ota käyttöön

Kuvaus

Tähän ryhmään kuuluvat narkoottiset kipulääkkeet (kreikkalaisista algoista - kipu ja ilman), joilla on selkeä kyky heikentää tai poistaa kiputunne.

Analgeettista vaikutusta aiheuttavat aineet, joilla on erilainen kemiallinen rakenne, ja se toteutetaan useilla mekanismeilla. Nykyaikaiset kipulääkkeet on jaettu kahteen pääryhmään: huumausaineet ja ei-huumausaineet. Narkoottiset kipulääkkeet, joilla on yleensä vahva kipulääkevaikutus, aiheuttavat sivuvaikutuksia, joista pääasiassa on riippuvuuden (huumeriippuvuuden) kehittyminen. Ei-narkoottiset kipulääkkeet vaikuttavat vähemmän voimakkaasti kuin huumausaineet, mutta eivät aiheuta huumeriippuvuutta - riippuvuutta (katso Ei-narkoottiset kipulääkkeet, mukaan lukien ei-steroidiset ja muut tulehduskipulääkkeet).

Opioideille on ominaista voimakas kipulääkevaikutus, joka tarjoaa mahdollisuuden niiden käyttöön erittäin tehokkaina kipulääkkeinä erilaisilla lääketieteen aloilla, etenkin vammojen, kirurgisten toimenpiteiden, haavojen jne. Kanssa. ja sairauksissa, joihin liittyy voimakasta kipua (pahanlaatuiset kasvaimet, sydäninfarkti jne.). Opioidit, joilla on erityinen vaikutus keskushermostoon, aiheuttavat euforiaa, muutosta kivun tunneväreissä ja reaktioita siihen. Niiden merkittävin haittapuoli on henkisen ja fyysisen riippuvuuden kehittymisen vaara.

Tähän kipulääkkeiden ryhmään kuuluvat luonnolliset alkaloidit (morfiini, kodeiini) ja synteettiset yhdisteet (trimeperidiini, fentanyyli, tramadoli, nalbufiini jne.). Useimmat synteettiset valmisteet saatiin periaatteella modifioida morfiinimolekyyliä säilyttäen sen rakenteen elementit tai yksinkertaistamalla sitä. Morfiinimolekyylin kemiallisella modifioinnilla saadaan myös aineita, jotka ovat sen antagonisteja (naloksoni, naltreksoni)..

Kivunlievityksen ja sivuvaikutusten vakavuuden mukaan lääkkeet eroavat toisistaan, mikä liittyy niiden kemiallisen rakenteen ja fysikaalis-kemiallisten ominaisuuksien erityispiirteisiin ja vastaavasti vuorovaikutukseen reseptoreiden kanssa, jotka osallistuvat niiden farmakologisten vaikutusten toteuttamiseen.

Spesifisten opiaattireseptoreiden ja niiden endogeenisten peptidiligandien, enkefaliinien ja endorfiinien löytöllä oli tärkeä rooli opioidien vaikutuksen hermokemiallisten mekanismien ymmärtämisessä. Opiaattireseptorit ovat keskittyneet pääosin keskushermostoon, mutta niitä esiintyy myös ääreisissä elimissä ja kudoksissa. Aivoissa opiaattireseptoreita löytyy pääasiassa rakenteista, jotka liittyvät suoraan kivusignaalien siirtoon ja koodaukseen. Riippuen herkkyydestä erilaisille ligandeille, alapopulaatiot erotellaan opiaattireseptoreista: 1- (mu), 2- (kappa), 3- (delta), 4- (sigma), 5- (epsilon), joilla on erilainen toiminnallinen merkitys.

Opiaattireseptoreiden kanssa tapahtuvan vuorovaikutuksen luonteen mukaan kaikki opioidergiset lääkkeet jaetaan:

- agonistit (aktivoivat kaiken tyyppiset reseptorit) - morfiini, trimeperidiini, tramadoli, fentanyyli jne.;

- osittaiset agonistit (aktivoivat pääasiassa mu-reseptoreita) - buprenorfiini;

- antagonistiagonistit (aktivoivat kappa- ja sigma-aineet ja estävät mu- ja delta-opiaattireseptoreita) - pentatsosiini, nalorfiini (estää pääasiassa muopiaattireseptoreita eikä sitä käytetä kipulääkkeenä);

- antagonistit (estävät kaiken tyyppiset opiaattireseptorit) - naloksoni, naltreksoni.

Opioidien vaikutusmekanismissa on tärkeä tehtävä masentava vaikutus kipuherkkyyden talaamikeskuksiin, johtaen kipuimpulsseja aivokuoreen..

Lääketieteellisessä käytännössä käytetään useita opioideja. Morfiinin lisäksi luodaan sen pitkittyneitä annosmuotoja. Saatiin myös merkittävä määrä tämän ryhmän synteettisiä erittäin aktiivisia kipulääkkeitä (trimeperidiini, fentanyyli, buprenorfiini, butorfanoli jne.), Joilla oli korkea kipulääkevaikutus ja vaihtelevalla asteella "huumeriippuvuutta" (kyky aiheuttaa kivun riippuvuutta)..

Narkoottisten kipulääkkeiden myrkytyksissä tai yliannostuksissa käytetään antagonisteja, jotka estävät kaikenlaiset opioidireseptorit (naloksoni ja naltreksoni).

Antagonisti (farmakologia)

Yleiset määritelmät

Biokemian ja farmakologian reseptoriantagonisti on aine, joka ei aiheuta biologista vastetta sitoutuessaan reseptoriin, mutta samalla estää tai tukahduttaa tämän reseptorin agonistien aiheuttaman vasteen. Farmakologisissa malleissa antagonisteilla on affiniteettia, mutta ei luontaista tehoa vastaaville reseptorisitoutumisilleen, estää agonistien ja käänteisagonistien vaikutuksia reseptoriin. Antagonistit voivat sitoutua sekä samaan reseptorin sitoutumiskohtaan (kohtaan) kuin agonisti (kilpailevat antagonistit), ja muihin reseptorikohtiin (ei-kilpailukykyiset ja ei-kilpailukykyiset antagonistit). Antagonistin sitoutumisen voimakkuudesta reseptoriin (toisin sanoen reseptori-antagonistikompleksin dissosiaatiovakion todellinen arvo) antagonistin vaikutus voi olla päinvastainen tai peruuttamaton: jälkimmäinen tapaus havaitaan, kun antagonistin dissosioituminen reseptorista on käytännössä mahdotonta. Suurin osa huumeiden antagonisteista on kilpailuluonteisia toimissaan; Lisäksi farmakologiassa lääkkeiden etsimistä ja parantamista antagonistien kohdalla suoritetaan pääasiassa antagonistiaineilla, joilla on kilpailevaa vaikutusta: tämä johtuu yksinkertaisista matemaattisista malleista, jotka ovat välttämättömiä niiden vaikutusten ominaisuuksien ennustamiseksi. Neurofarmakologiassa ja neurofysiologiassa, kun otetaan huomioon, että neuroreseptoreiden korkean affiniteetin antagonistit kykenevät katkaisemaan hermosolujen väliset yhteydet, niiden kroonista käyttöä pidetään vaarallisena.

Kemistit Ariens ja Stevens ehdottivat biokemiallista määritelmää termille "antagonisti" 1950-luvulla; antagonistin nykyinen määritelmä perustuu miehitettyyn reseptoriaktiivisuuden malliin. Se määrittelee antagonisteiksi vain ne yhdisteet, joilla on vastakkaisia ​​vaikutuksia, kun ne altistetaan tietylle reseptorille. Tätä määritelmää käytetään myös "fysiologisiin antagonisteihin": aineisiin, joilla on vastakkaisia ​​fysiologisia vaikutuksia, mutta jotka ymmärtävät ne vaikutuksesta erilaisiin reseptoreihin. Esimerkki fysiologisesta antagonismista on histamiini, joka alentaa verenpainetta johtuen verisuonien laajenemisesta vaikuttamalla H1-reseptoreihin, ja adrenaliini, joka lisää verenpainetta johtuen β-adrenergisten reseptorien aktivoitumisesta.

Reseptoreiden aktivoitumisen ja deaktivoitumisen mekanismien ymmärtäminen, samoin kuin reseptorien teoria yleensä, muuttuvat ajan myötä reseptoriantagonistin käsitteen biokemiallisen määritelmän myötä. Joten reseptorimalli, jossa on kaksi tilaa (aktiivinen ja passiivinen), korvattiin myöhemmin mallilla, jolla oli monia tiloja.

Lisäksi ligandien toiminnallisen selektiivisyyden löytäminen ja reseptorin ligandispesifisen konformaation esiintyminen, joka voi vaikuttaa reseptorin vuorovaikutukseen seuraavien linkkien kanssa sen aktivoimassa biokemiallisessa kaskadissa, antaa mahdollisuuden syntetisoida aineita, jotka voivat estää (tai aktivoida) jotkut tietyn reseptorin toiminnoista vaikuttamatta muille. Tämä puolestaan ​​tarkoittaa, että antagonistin tehokkuus reseptorin sijaintipaikasta (solun tai kudoksen rakenteesta) riippuen on ristiriidassa vakiintuneen tehokkuusteesin kanssa biologisesti aktiivisen aineen vakiona ja riippumattomana ominaisuutena.

farmakologinen

Tehokkuus ja lujuus

Määritelmän mukaan antagonistit eivät osoita tehokkuutta. Sitoutumisen jälkeen reseptoriin antagonisti tukahduttaa agonistien, käänteisagonistien ja muiden antagonistien vaikutukset. Antagonistien vaikutusten farmakologisessa analyysissä käytetään annos-vaste-käyrää, joka kuvaa antagonistien eri konsentraatioiden (tai annosten) kykyä tukahduttaa agonistin vaikutus. Antagonistin tehokkuus määräytyy yleensä sen IP-arvon perusteella _50. Toisin sanoen, sitä pienempi on IP: n arvo _50, mitä alhaisempi antagonistin konsentraatio on tarpeen halutun vaikutuksen saavuttamiseksi; siksi farmakologiassa etsitään uusia lääkkeitä usein niiden aineiden suuntaan, joilla on alhainen IP _50: tämä antaa mahdollisuuden estää sivuvaikutuksia niiden käytön kehittämisessä.

Affiniteetti

Antagonistin affiniteetti sen sitoutumiskohtaan _(K i), ts. sen kyky sitoutua reseptoriin, määrittelee ajan ja voimakkuuden, joka antagonistin tukahduttaa agonistin vaikutuksen. Antagonistin affiniteetti kokeessa voidaan määrittää käyttämällä Shield-regressiota (isodynaaminen käyrä) tai kilpailukykyisten antagonistien tapauksessa kokeessa, jossa käytetään radioleimattua ainetta käyttämällä Cheng-Prusov-yhtälöä. Isodynaamista käyrää voidaan käyttää antagonistin toiminnan luonteen ja affiniteetin määrittämiseen käytetyn agonistin affiniteetista, pitoisuudesta ja tehokkuudesta riippumatta; mutta tätä varten on välttämätöntä saavuttaa tasapainovaikutus, mikä ei aina ole mahdollista.

Antagonistityypit

kilpailukykyinen

Kilpaileva antagonisti - aine, joka voi sitoutua reseptoriin samassa sitoutumiskohdassa kuin agonisti tai endogeeninen ligandi, samalla kun se ei aktivoi reseptoria, mutta estää agonistin sitoutumisen. Kilpailevan antagonistin tapauksessa reseptorin aktivaatiotaso määritetään antagonistin ja agonistin affiniteetin suhteella kerrottuna niiden konsentraatiolla: Antagonistin, jolla on korkea affiniteetti, läsnäolo väliaineessa vaatii suuremman agonistikonsentraation kuin antagonistin, jolla on alhaisempi affiniteetti samanlaisen vaikutuksen saavuttamiseksi. Kilpaileva tyyppinen antagonistitoimi tapahtuu, kun annos-vastekäyrä siirtyy oikealle (ts. EU: n arvon nousu ₅₀₎ agonisti muuttamatta sen maksimaalista mahdollista vaikutusta.

Esimerkki kilpailevasta antagonistista on bikasuliini suhteessa GABA: hon-reseptorin.

Kilpailevat antagonistit ovat usein (tosin ei aina) molekyylirakenteessa hyvin lähellä agonisteja.

ei-kilpaileva

Ei-kilpailukykyiset antagonistit sitoutuvat väärään kohtaan reseptorissa, johon agonisti sitoutuu. Toisin kuin kilpailun antagonistit, muut kuin kilpailijat muuttavat myös EU: ta. ₅₀ agonisti ja sen suurin mahdollinen vaikutus; toisin sanoen kilpailemattoman antagonistin toimintaa EI voida tasata millään agonistin konsentraatiolla, koska agonisti on reseptorista syrjäyttävä antagonisti. Tässä tapauksessa annosvaikutuskäyrän muutosta oikealle havaitaan vain, kun se altistetaan kilpailemattomalle antagonistille, vain kun ei ole aktiivisia reseptoreita, ja agonistin maksimaalisen vaikutuksen estäminen alkaa, kun tämä varaus on käytetty..

Esimerkki kilpailemattomasta antagonismista on syklotiatsidin vaikutus tyypin 1 metabotrooppisiin glutamaattireseptoreihin (mGluR1)..

kilpailukyvyttömiä

Kilpailukyvyttömät antagonistit erotetaan kilpailemattomista antagonisteista aktivoimalla reseptori agonistilla hänen kanssaan yhteyden ottamiseksi. Merkki antagonistin kilpailukyvyttömästä toimintamekanismista on, että itse antagonistin konsentraatio estää agonistin korkeampien konsentraatioiden vaikutuksen paremmin kuin alempi.

Esimerkki kilpailukyvyttömästä antagonismista on metamiinin vaikutus NMDA-reseptoriin tai pikrotoksiinin vaikutus GABA: hon.-reseptorin.

Osittaiset agonistit

Osittainen agonisti on aine, joka kykenee aktivoimaan reseptoria, mutta jolla on vähemmän mahdollinen mahdollinen vaikutus kuin luonnollinen reseptoriagonisti. Vaikka ne ovat agonisteja, niiden farmakologinen profiili vastaa itse asiassa tällaisia ​​kilpailevia antagonisteja täydellisen agonistin läsnä ollessa. Farmakologiassa niitä käytetään aktivoimaan jokin haluttu prosessi, mutta varoituksella sen kulku on liian aktiivinen. Osittaisten agonistien käyttö kliinisessä käytännössä voi estää adaptiivisten säätelymekanismien ("riippuvuus") kehittymisen sen kroonisessa käytössä.

Esimerkki osittaisesta agonismista on buprenorfiinin kliinisen kipulääkkeen vaikutus μ-opioidireseptoreihin, joissa riippuvuus ja sen seurauksena huumeriippuvuus tuskin kehittyy.

Käänteisagonistit

Käänteisellä agonistilla voi olla samanlainen vaikutus kuin antagonistilla, mutta se aktivoi muut biokemialliset mekanismit sen saavuttamiseksi. Reseptoreissa, jotka tietyllä todennäköisyydellä pystyvät olemaan aktivoituneessa tilassa ja tarjoamaan tietyn "tausta" -aktiivisuuden, on yleensä aineita - käänteisagonisteja, jotka eivät vain estä agonistin vaikutuksia, mutta myös tukahduttavat reseptorin tausta-aktiivisuuden aiheuttaen "käänteisen" vaikutuksen. Merkittävä määrä aineita, jotka aikaisemmin oli luokiteltu antagonistien farmakologiseen luokkaan, luokiteltiin myöhemmin käänteisagonisteiksi sen jälkeen kun havaittiin taustaaktiivisuuden esiintyminen vastaavissa reseptoreissa.

Esimerkki käänteisagonisteista ovat antihistamiinit.

Palauta toiminta

Monet antagonistit sitoutuvat takaisin reseptoreihin, ts. Reseptori-ligandikompleksi voi heidän tapauksessaan dissosioitua antagonistin farmakokinetiikan määrittämään todennäköisyyteen..

Samaan aikaan aineita, jotka muodostavat kovalenttisen sidoksen reseptorimolekyylin kanssa antagonistisen vaikutuksen läsnä ollessa, kutsutaan "peruuttamattomiksi antagonisteiksi": reseptorin vapauttaminen ja sen vaikutusten palauttaminen on tässä tapauksessa mahdollista vain tuhoamalla reseptorin antagonistiin liittyvä molekyyli metabolisella tavalla ja syntetisoimalla uusi.

Esimerkki peruuttamattomasta antagonismista on fenoksibentsamiinin vaikutus adrenergisiin reseptoreihin, joissa adrenaliinin ja norepinefriinin vaikutus tulee mahdottomaksi..

Peruuttamattoman antagonistin vaikutus annos-vastekäyrän rakentamisessa ilmenee agonistin maksimaalisen mahdollisen vaikutuksen vähenemisessä ja käyrän siirtymisessä oikealle reseptorivarannon ollessa läsnä. Peruuttamattomuuden vaikutuksen erottamiseksi käänteisestä kilpailevasta antagonistista käytetään antagonistin pesemistä väliaineesta: käänteisen antagonistin tapauksessa reseptorin aktiivisuus palautuu tässä tapauksessa..

Gonadotropiinia vapauttava hormoni, sen toiminnot kehossa ja käyttö lääketieteessä

Gonadotropiinia vapauttava hormoni (GnRH, gonadotropiinia vapauttava tekijä, gonadoliberiini, gonadoreliini) on biologisesti aktiivinen aine, jonka kemiallinen rakenne on polypeptidi (dekapeptidi), jota tuottaa hypotalamus.

Gonadoliberiinin toiminnot ja rooli kehossa

Vapauttavat hormonit ovat luokka biologisesti aktiivisia aineita, joita tuottaa hypotalamus ja jotka vaikuttavat kilpirauhanen, munasarjat, kivekset, rintarauhanen, aivolisäke ja lisämunuaiset. Kaikkien vapauttavien hormonien yhteinen ominaisuus on niiden toiminnan toteuttaminen stimuloimalla aivolisäkkeen tiettyjen biologisesti aktiivisten aineiden tuotantoa ja erittymistä vereen. Vapauttavilla tekijöillä on vaikutus aivolisäkkeen etupuolella oleviin soluihin, jotka tuottavat useita hormoneja (tyrotrooppisia, somatotrooppisia, adrenokortikotrooppisia jne.).

Hypotalamuksen vapauttavien hormonien luokan edustajia ovat gonadoliberiinin lisäksi myös:

• kasvuhormonia vapauttava tekijä;
• tyrotropiinia vapauttava tekijä;
• kortikotropiinia vapauttava tekijä jne..

Gonadoliberiini osallistuu ihmisen lisääntymisjärjestelmän säätelyyn. Tämä aine stimuloi luteinisoivan (LH) ja follikkelia stimuloivan (FSH) hormonin tuotantoa, kun taas sillä on suurempi vaikutus luteinisoivan hormonin tuotantoon. LH ja FSH kuuluvat gonadotropiineihin (gonadotropiiniproteiineihin), jotka säätelevät sukurauhasten toimintaa, erittyvät aivolisäkkeen etuosassa ja istukassa. Naisten kehon LH stimuloi estrogeenin (naispuolisten hormonien) tuotantoa munasarjoissa, ja miesten kehossa - testosteronin, pääasiallisen androgeenin (miespuolinen sukupuolihormoni). FSH stimuloi follikkelien kehitystä munasarjoissa ja estrogeenin tuotantoa sekä käynnistää spermatogeneesiprosessin naisilla ja miehillä vastaavasti.

tuotanto

Gonadoliberiinin tuotanto ei tapahdu jatkuvasti, mutta tietyin väliajoin:

• miehillä 90 minuutin välein;
• naisilla - 15 minuutin välein follikulaarissa, 45 minuutin välein kuukautiskierron lutaalivaiheessa ja raskauden aikana.

Tällainen rytmi tarjoaa normaalin sukupuolihormonien suhteen, johon synteesi vaikuttaa, mikä on erityisen tärkeää naiskeholle.

Lisämunuaisten tuottamien katekoliamiinien erittämä gonadoliberiini stimuloi:

Toistuva tai jatkuva eritys johtaa reseptoriherkkyyden menettämiseen ja useiden patologisten tilojen kehittymiseen, esimerkiksi kuukautiskierron häiriintymiseen. Vähentynyt eritys on vähemmän yleistä, tämä voi johtaa amenorreaan, ovulaation puuttumiseen.

Gonadoliberiinin käyttö lääketieteessä

Gonadoliberiiniin perustuvia lääkkeitä määrätään, jos potilaalla on lisääntymisjärjestelmän rikkomuksia, esimerkiksi hedelmättömyyttä, sen hoidon aikana keinosiemennys, ja joissain muissa tapauksissa.

Eksogeenisen gonadoliberiinin lisääminen jatkuvan laskimonsisäisen tiputuksen tai sen pitkävaikutteisten synteettisten analogien järjestelmään johtaa gonadotropiinien tuotannon lyhytaikaiseen lisääntymiseen, jonka jälkeen sukupuolielinten toiminta ja aivolisäkkeen gonadotrooppiset toiminnot estetään. Kun eksogeeninen gonadoliberiini viedään pumpun kautta, joka jäljittelee tämän aineen tuotannon luonnollista sykettä, rytmi, tapahtuu pitkittynyttä ja jatkuvaa aivolisäkkeen gonadotrooppisen toiminnan stimulaatiota. Kun tällainen pumppu on oikein naisilla, luteinisoivien ja follikkelia stimuloivien hormonien eritys havaitaan, mikä vastaa kuukautiskierron vaiheita, ja miehillä - sukupuolelle ominaisten gonadotropiinien suhdetta..

Gonadoliberiinivalmisteita on saatavana eri muodoissa:

• liuokset lihakseen ja ihon alle;
• nenäsumute;
• ihonalaiset kapselit (depotkapselit).

Jos potilaalla on hyvänlaatuisia ja pahanlaatuisia kasvaimia ja joitain muita sairauksia, myös GnRH-valmisteita voidaan määrätä (esimerkiksi rintakasvaimiin, eturauhassyöpään, endometrioosiin, endometriumin hyperplastisiin prosesseihin jne.).

Gonadoliberiinivalmisteita ei tule käyttää kontrolloimattomasti, koska se voi johtaa potilaan tilan huononemiseen. Vain hoitava lääkärin tulee määrätä heille.

Patologisen prosessin kehittymisen estämiseksi ja päähoidon lisäksi suositellaan päivittäisen hoito-ohjelman korjaus, stressin välttäminen, tasapainoinen ravitsemus ja huonojen tapojen hylkääminen.

Gonadoliberiinianalogit

Tähän päivään mennessä luonnollista gonadoliberiinia ei käytännössä käytetä lääkkeenä, koska sen puoliintumisaika on lyhyt. Sen sijaan käytetään sen analogeja, joiden vaikutus on pidempi. Lisäksi gonadoliberiinin synteettisillä analogeilla on 50 - 100 kertaa enemmän aktiivisuutta kuin itse gonadotropiinia vapauttavalla hormonilla.

GnRH-analogit sitoutuvat aivolisäkkeen gonadoliberiinireseptoreihin ja aiheuttavat luteinisoivien ja follikkelia stimuloivien hormonien vapautumisen vähentäen samalla munasarjahormonien tuotantoa. Näiden lääkkeiden tätä ominaisuutta käytetään kohdun myomapotilaiden hoitoon. Niitä voidaan käyttää lasten ennenaikaiseen murrosikäeseen ennen endometrioosin leikkausta ja sen jälkeen.

Gonadotropiinia vapauttavan hormonin synteettiset analogit ovat löytäneet sovelluksen paitsi gynekologiassa, myös onkologiassa - ne kykenevät vaikuttamaan kasvainsoluihin estämällä tuumorin kasvua. Spesifisiä GnRH-reseptoreita on tunnistettu monien pahanlaatuisten kasvainten kudoksissa (rintasyövän, eturauhasen, munasarjasyövän näytteet).

Agonistit gonadotropiinia vapauttavaa hormonia ja sen antagonisteja

GnRH-agonisteja ja antagonisteja käytetään lääketieteessä. Agonistit auttavat lisäämään sen tuotantoa, ja antagonistit vaikuttavat suoraan gonadoliberiinireseptoreihin, estävät niitä ja estävät gonadoliberiinin eritystä..

Taulukossa esitetään joidenkin yleisesti määrättyjen gonadoliberiiniagonistien ja antagonistien nimet..

Joogaanatomia: Agonistit ja antagonistit

Agonistien ja antagonistien välisen suhteen ymmärtäminen on avain asanasten suorittamiseen oikein.

Tyypillinen vastakkainasettelu agonistilihasten ja antagonistilihasten välillä on, että ollessa nivelten vastakkaisilla puolilla, entinen sopimus ja jälkimmäinen venyvät muodostaen biomekaanisen parin yinistä ja yangista. Agonistinen lihas supistuu ja liikuttaa niveltä tiettyyn suuntaan, kun taas antagonistinen lihakset venyttää ja estää tätä liikettä..

Esimerkiksi, kun polvi jalka suoristetaan, nelikorvaslihas, joka supistuu, on agonisti, kun taas reiden takimmainen lihasryhmä on antagonistin rooli. Kun jalka taipuu polvessa, reiden takimmainen lihasryhmä ottaa agonistin roolin, ja nelirauhanen lihaksesta tulee antagonisti.

Siten nivelen liike vasteena lihaksen supistumiselle on biomekaaninen ilmiö, joka yhdistetään fysiologiseen ilmiöön - keskinäiseen estoon. Kun aivot antavat agonistilihakselle signaalin supistumisesta, antagonistilihasta määrätään samanaikaisesti rentoutumaan. Tämä on finnologinen ilmiö yinistä ja yangista. Agonistien ja antagonistien välisen suhteen ymmärtäminen on avain asanasten suorittamiseen oikein. Siksi on erittäin tärkeää ymmärtää lihakset ja niiden toiminnot.

Kuva 1. Suorittaessaan Utthita-triconasanaa, nelikiristeen lihaksen supistuminen suoristaa jalan polvessa ja reisiluu muodostaa yhden viivan sääriluun kanssa. Tämä pitää nivelen hyvässä kunnossa ja välttää vammoja. Lisäksi etupään jalan nelikorvaslihaksen aktivoituminen (jolla tässä on agonistin rooli) merkitsee reiden lihaksen takaosan (tässä: antagonisti) rentoutumista. Antagonistilihaksen rentoutuminen antaa sinun syventää poseeraa. Tämä on esimerkki keskinäisestä jarrutuksesta. Kokeile itse ja kokeile, kuinka tämän venytyksen tunne muuttuu, kun venytät etujalan nelikärkiä voimakkaasti.

Kuva 2. Uttanasanissa rectus abdominis taipuu vartaloon ja antaa signaalin antagonistis lihaksille, selkärankaa suoristavalle lihakselle ja alaselän neliön lihakselle rentoutumistarpeesta. Liikuta tätä lihasta suorittaessasi eteenpäin suuntautuvia asanoja lisäämään antagonistien selkärangan lihaksia.

Kuva 3. Uthitha-parshvakonasanassa iliopsoas-lihakset ovat agonistit, jotka taivuttavat lonkkaniveltä ja kallistavat lantiota eteenpäin (anteversio). Kun iliopsoas-lihakset supistuvat, aivot määräävät antagonistilihakselle, gluteus maximus -lihakselle (jonka päätehtävä on lonkan nivelten jatkaminen), rentoutua venyttäessä.

Agonistit ja antagonistit

AGONIST - (tällä. Katso edellinen sana). Taistelija. Venäjän kielen sisältämien vieraiden sanojen sanakirja. Chudinov AN, 1910. AGONIST Kreikka. agonistes, agonista, kamppailu. Vastaväittäjä, mielipiteiden vainoaja. Selitys 25 000 vieraasta sanasta, jotka ovat ottaneet käyttöön...... Venäjän kielen vieraiden sanojen sanakirja

agonisti - substantiivi, synonyymien lukumäärä: 3 • taistelija (39) • vaino (5) • vastustaja (26) ASIS-synonyymisanakirja... Synonyymisanakirja

agonisti - pienet proteiinit tai orgaaniset molekyylit, jotka sitoutuvat tiettyihin solun proteiineihin, jotka ovat reseptoreita, aiheuttavat niiden muodonmuutokset, mikä tehostaa hormonien, välittäjien jne. toimintaa...... Tekninen kääntäjän opas

AGONISTI - 1. Lihas, joka supistuu ja toimii vastakkaiseen suuntaan verrattuna toiseen lihakseen, antagonistiin; kun esimerkiksi kyynärpää taivutetaan, hauislihas on agonisti ja triissi on antagonisti. Katso lihasten antagonistit. 2. Mikä tahansa lääke,...... Psykologian selittävä sanakirja

agonisti - (grch agonistes) kuinka vanha Grzi on painija, megdanџiјa, natprevaruvach pelin vuorolla... Makedonian sanakirja

AGONIST - (agonisti) 1. Pääliikkeen lihas, jonka vähenemisen seurauksena tietty kehon osa liikkuu tietyllä tavalla. Agonistisen lihaksen supistumiseen liittyy sitä vastustavan antagonistilihaksen rentoutuminen. 2. Lääke tai...... lääketieteen selittävä sanakirja

Agonisti (lihas) - lihaksen agonisti, jonka seurauksena tietyn kehon osan liikkuminen vähenee. Kun lihas-agonisti supistuu, vastakkainen lihaksen antagonisti rentoutuu. Taivuttamalla esimerkiksi kyynärpäää, hauislihaksen agonisti ja trivapsit...... Wikipedia

Agonisti (agonisti) - 1. Pääliikkeen lihas, jonka vähenemisestä johtuen tietty kehon osa liikkuu tietyllä tavalla. Agonistisen lihaksen supistumiseen liittyy sitä vastustavan antagonistilihaksen rentoutuminen. 2. Lääke tai muu...... Lääketieteellinen termi

Fenfluramiini - on serotoniiniagonisti, jota käytetään hillitsemään ruokahalua ylipainoisilla potilailla... Psykologian ja pedagogian tietosanakirja

Fysostigmiini - on asetyylikoliiniagonisti, inaktivoi asetyylikoliiniesteraasin... Psykologian ja pedagogian tietosanakirja

Glysiinikohdan agonistit ja antagonistit

NMDA-reseptoriin liittyvän ionikanavan avaamiseksi glysiinimolekyylin toisen paikan käyttö on välttämätöntä. Rakenteelliset variaatiot glysiinikohta-agonistien luomisessa ovat melko rajoitetut ja koostuvat joko substituenttien tuomisesta glysiinin α-hiiliatomiin tai sen konformaatiokohtaisten jäykien analogien luomisesta.

Lukuisten a-substituoitujen glysiinien tutkimus osoitti, että isojen ja erityisesti hydrofobisten substituenttien lisääminen johtaa agonistisen aktiivisuuden menetykseen. Alaniinimolekyyli on jo heikko NMDA-reseptorien agonisti. Siitä huolimatta, hydrofiilisten substituenttien lisääminen, jotka kykenevät toimimaan vastaanottajana vetysidoksen muodostuksessa, on joissain tapauksissa tehokasta.

Tämän ryhmän yhdisteet ovat D-seriinin johdannaisia ​​ja analogeja. Hänellä itsellään on vähemmän agonistista aktiivisuutta kuin glysiinillä. Itse glysiinin rakenteellisesti jäykien analogien tutkimus osoitti, että 1-aminosyklopropaanikarboksyylihappo on tyypillinen glysiinikohdan agonisti.

Syklin jatkuva laajeneminen johtaa agonistisen aktiivisuuden menettämiseen, ja aminosyklobutaanista ja aminosyklopentaanikarboksyylihapoista päinvastoin tulee erittäin aktiivisia glysiinikohdan antagonisteja. Ja suurin osa muista glysiinikohdan antagonisteista on kinureiinihapon johdannaisia ​​(R = H).

Happo itsessään on heikko antagonisti, R = Cl: n lisääminen johtaa antagonistisen aktiivisuuden lisääntymiseen, ja kahden klooriatomin lisääminen muuttuu vahvaksi antagonistiksi.

Lipofiilisten substituenttien tuominen sivuketjuun johtaa antagonistisen aktiivisuuden lisääntymiseen, esimerkiksi fenoksyylijohdannainen on yksi suurimman affiniteetin ja selektiivisistä glysiinikohdan antagonisteista..

Affiniteetti on aineen kyky sitoutua biologiseen kohteeseen (tässä tapauksessa reseptoriin). Sen käänteinen ekspressio on ligandireseptorikompleksin tasapainon dissosiaatiovakion käänteinen käännös.

Difenyyliyhdisteen sitoutumislujuus reseptoriin selitetään lisähydrofobisten vuorovaikutusten kanssa fenoksyylisubstituentin kanssa.

Siksi glysiinikohta-agonistien tapauksessa kaikki aktiiviset yhdisteet sisältävät a-aminohappo-osia, ja jos a-hiiliatomi on kiraalinen, niin edullisesti D-konfiguraatio. Molekyylin koon kasvu, johtuen joko substituenttien lisääntymisestä tai glysiinifragmentin sulkeutumisesta sykliin, johtaa usein antagonistisen aktiivisuuden esiintymiseen yhdisteessä.

Suurin osa glysiinikohdan antagonisteista vaikuttaa "sateenvarjovaikutuksen" periaatteeseen, ts. ovat vuorovaikutuksessa paitsi glysiiniä sitovan kohdan aminohappotähteiden kanssa, myös myös vierekkäisten aminohappojen kanssa, yhdistäen usein hydrofobisia ryhmiä. Näiden vuorovaikutusten huomioon ottaminen määrittää antagonistien rakennetyypin, jonka tulisi luoda koostumukseensa sekä a-aminohapporyhmä että lipofiiliset fragmentit, jotka tarjoavat lisäsitoutumisen. NMDA-reseptorin glysiinin antagonistit ovat monissa tapauksissa aktiivisempia S-konfiguraatiossa toisin kuin agonistit.

Lisäyspäivä: 2019-02-07; katselua: 155; TILAA TYÖKIRJOITUS

Antagonisti (farmakologia)

Yleiset määritelmät

Biokemian ja farmakologian reseptoriantagonisti on aine, joka ei aiheuta biologista vastetta sitoutuessaan reseptoriin, mutta samalla estää tai tukahduttaa tämän reseptorin agonistien aiheuttaman vasteen. Farmakologisissa malleissa antagonisteilla on affiniteettia, mutta ei luontaista tehoa vastaaville reseptorisitoutumisilleen, estää agonistien ja käänteisagonistien vaikutuksia reseptoriin. Antagonistit voivat sitoutua sekä samaan reseptorin sitoutumiskohtaan (kohtaan) kuin agonisti (kilpailevat antagonistit), ja muihin reseptorikohtiin (ei-kilpailukykyiset ja ei-kilpailukykyiset antagonistit). Antagonistin sitoutumisen voimakkuudesta reseptoriin (toisin sanoen reseptori-antagonistikompleksin dissosiaatiovakion todellinen arvo) antagonistin vaikutus voi olla päinvastainen tai peruuttamaton: jälkimmäinen tapaus havaitaan, kun antagonistin dissosioituminen reseptorista on käytännössä mahdotonta. Suurin osa huumeiden antagonisteista on kilpailuluonteisia toimissaan; Lisäksi farmakologiassa lääkkeiden etsimistä ja parantamista antagonistien kohdalla suoritetaan pääasiassa antagonistiaineilla, joilla on kilpailevaa vaikutusta: tämä johtuu yksinkertaisista matemaattisista malleista, jotka ovat välttämättömiä niiden vaikutusten ominaisuuksien ennustamiseksi. Neurofarmakologiassa ja neurofysiologiassa, kun otetaan huomioon, että neuroreseptoreiden korkean affiniteetin antagonistit kykenevät katkaisemaan hermosolujen väliset yhteydet, niiden kroonista käyttöä pidetään vaarallisena.

Kemistit Ariens ja Stevens ehdottivat biokemiallista määritelmää termille "antagonisti" 1950-luvulla; antagonistin nykyinen määritelmä perustuu miehitettyyn reseptoriaktiivisuuden malliin. Se määrittelee antagonisteiksi vain ne yhdisteet, joilla on vastakkaisia ​​vaikutuksia, kun ne altistetaan tietylle reseptorille. Tätä määritelmää käytetään myös "fysiologisiin antagonisteihin": aineisiin, joilla on vastakkaisia ​​fysiologisia vaikutuksia, mutta jotka ymmärtävät ne vaikutuksesta erilaisiin reseptoreihin. Esimerkki fysiologisesta antagonismista on histamiini, joka alentaa verenpainetta johtuen verisuonien laajenemisesta vaikuttamalla H1-reseptoreihin, ja adrenaliini, joka lisää verenpainetta johtuen β-adrenergisten reseptorien aktivoitumisesta.

Reseptoreiden aktivoitumisen ja deaktivoitumisen mekanismien ymmärtäminen, samoin kuin reseptorien teoria yleensä, muuttuvat ajan myötä reseptoriantagonistin käsitteen biokemiallisen määritelmän myötä. Joten reseptorimalli, jossa on kaksi tilaa (aktiivinen ja passiivinen), korvattiin myöhemmin mallilla, jolla oli monia tiloja.

Lisäksi ligandien toiminnallisen selektiivisyyden löytäminen ja reseptorin ligandispesifisen konformaation esiintyminen, joka voi vaikuttaa reseptorin vuorovaikutukseen seuraavien linkkien kanssa sen aktivoimassa biokemiallisessa kaskadissa, antaa mahdollisuuden syntetisoida aineita, jotka voivat estää (tai aktivoida) jotkut tietyn reseptorin toiminnoista vaikuttamatta muille. Tämä puolestaan ​​tarkoittaa, että antagonistin tehokkuus reseptorin sijaintipaikasta (solun tai kudoksen rakenteesta) riippuen on ristiriidassa vakiintuneen tehokkuusteesin kanssa biologisesti aktiivisen aineen vakiona ja riippumattomana ominaisuutena.

farmakologinen

Tehokkuus ja lujuus

Määritelmän mukaan antagonistit eivät osoita tehokkuutta. Sitoutumisen jälkeen reseptoriin antagonisti tukahduttaa agonistien, käänteisagonistien ja muiden antagonistien vaikutukset. Antagonistien vaikutusten farmakologisessa analyysissä käytetään annos-vaste-käyrää, joka kuvaa antagonistien eri konsentraatioiden (tai annosten) kykyä tukahduttaa agonistin vaikutus. Antagonistin tehokkuus määräytyy yleensä sen IP-arvon perusteella _50. Toisin sanoen, sitä pienempi on IP: n arvo _50, mitä alhaisempi antagonistin konsentraatio on tarpeen halutun vaikutuksen saavuttamiseksi; siksi farmakologiassa etsitään uusia lääkkeitä usein niiden aineiden suuntaan, joilla on alhainen IP _50: tämä antaa mahdollisuuden estää sivuvaikutuksia niiden käytön kehittämisessä.

Affiniteetti

Antagonistin affiniteetti sen sitoutumiskohtaan _(K i), ts. sen kyky sitoutua reseptoriin, määrittelee ajan ja voimakkuuden, joka antagonistin tukahduttaa agonistin vaikutuksen. Antagonistin affiniteetti kokeessa voidaan määrittää käyttämällä Shield-regressiota (isodynaaminen käyrä) tai kilpailukykyisten antagonistien tapauksessa kokeessa, jossa käytetään radioleimattua ainetta käyttämällä Cheng-Prusov-yhtälöä. Isodynaamista käyrää voidaan käyttää antagonistin toiminnan luonteen ja affiniteetin määrittämiseen käytetyn agonistin affiniteetista, pitoisuudesta ja tehokkuudesta riippumatta; mutta tätä varten on välttämätöntä saavuttaa tasapainovaikutus, mikä ei aina ole mahdollista.

Antagonistityypit

kilpailukykyinen

Kilpaileva antagonisti - aine, joka voi sitoutua reseptoriin samassa sitoutumiskohdassa kuin agonisti tai endogeeninen ligandi, samalla kun se ei aktivoi reseptoria, mutta estää agonistin sitoutumisen. Kilpailevan antagonistin tapauksessa reseptorin aktivaatiotaso määritetään antagonistin ja agonistin affiniteetin suhteella kerrottuna niiden konsentraatiolla: Antagonistin, jolla on korkea affiniteetti, läsnäolo väliaineessa vaatii suuremman agonistikonsentraation kuin antagonistin, jolla on alhaisempi affiniteetti samanlaisen vaikutuksen saavuttamiseksi. Kilpaileva tyyppinen antagonistitoimi tapahtuu, kun annos-vastekäyrä siirtyy oikealle (ts. EU: n arvon nousu ₅₀₎ agonisti muuttamatta sen maksimaalista mahdollista vaikutusta.

Esimerkki kilpailevasta antagonistista on bikasuliini suhteessa GABA: hon-reseptorin.

Kilpailevat antagonistit ovat usein (tosin ei aina) molekyylirakenteessa hyvin lähellä agonisteja.

ei-kilpaileva

Ei-kilpailukykyiset antagonistit sitoutuvat väärään kohtaan reseptorissa, johon agonisti sitoutuu. Toisin kuin kilpailun antagonistit, muut kuin kilpailijat muuttavat myös EU: ta. ₅₀ agonisti ja sen suurin mahdollinen vaikutus; toisin sanoen kilpailemattoman antagonistin toimintaa EI voida tasata millään agonistin konsentraatiolla, koska agonisti on reseptorista syrjäyttävä antagonisti. Tässä tapauksessa annosvaikutuskäyrän muutosta oikealle havaitaan vain, kun se altistetaan kilpailemattomalle antagonistille, vain kun ei ole aktiivisia reseptoreita, ja agonistin maksimaalisen vaikutuksen estäminen alkaa, kun tämä varaus on käytetty..

Esimerkki kilpailemattomasta antagonismista on syklotiatsidin vaikutus tyypin 1 metabotrooppisiin glutamaattireseptoreihin (mGluR1)..

kilpailukyvyttömiä

Kilpailukyvyttömät antagonistit erotetaan kilpailemattomista antagonisteista aktivoimalla reseptori agonistilla hänen kanssaan yhteyden ottamiseksi. Merkki antagonistin kilpailukyvyttömästä toimintamekanismista on, että itse antagonistin konsentraatio estää agonistin korkeampien konsentraatioiden vaikutuksen paremmin kuin alempi.

Esimerkki kilpailukyvyttömästä antagonismista on metamiinin vaikutus NMDA-reseptoriin tai pikrotoksiinin vaikutus GABA: hon.-reseptorin.

Osittaiset agonistit

Osittainen agonisti on aine, joka kykenee aktivoimaan reseptoria, mutta jolla on vähemmän mahdollinen mahdollinen vaikutus kuin luonnollinen reseptoriagonisti. Vaikka ne ovat agonisteja, niiden farmakologinen profiili vastaa itse asiassa tällaisia ​​kilpailevia antagonisteja täydellisen agonistin läsnä ollessa. Farmakologiassa niitä käytetään aktivoimaan jokin haluttu prosessi, mutta varoituksella sen kulku on liian aktiivinen. Osittaisten agonistien käyttö kliinisessä käytännössä voi estää adaptiivisten säätelymekanismien ("riippuvuus") kehittymisen sen kroonisessa käytössä.

Esimerkki osittaisesta agonismista on buprenorfiinin kliinisen kipulääkkeen vaikutus μ-opioidireseptoreihin, joissa riippuvuus ja sen seurauksena huumeriippuvuus tuskin kehittyy.

Käänteisagonistit

Käänteisellä agonistilla voi olla samanlainen vaikutus kuin antagonistilla, mutta se aktivoi muut biokemialliset mekanismit sen saavuttamiseksi. Reseptoreissa, jotka tietyllä todennäköisyydellä pystyvät olemaan aktivoituneessa tilassa ja tarjoamaan tietyn "tausta" -aktiivisuuden, on yleensä aineita - käänteisagonisteja, jotka eivät vain estä agonistin vaikutuksia, mutta myös tukahduttavat reseptorin tausta-aktiivisuuden aiheuttaen "käänteisen" vaikutuksen. Merkittävä määrä aineita, jotka aikaisemmin oli luokiteltu antagonistien farmakologiseen luokkaan, luokiteltiin myöhemmin käänteisagonisteiksi sen jälkeen kun havaittiin taustaaktiivisuuden esiintyminen vastaavissa reseptoreissa.

Esimerkki käänteisagonisteista ovat antihistamiinit.

Palauta toiminta

Monet antagonistit sitoutuvat takaisin reseptoreihin, ts. Reseptori-ligandikompleksi voi heidän tapauksessaan dissosioitua antagonistin farmakokinetiikan määrittämään todennäköisyyteen..

Samaan aikaan aineita, jotka muodostavat kovalenttisen sidoksen reseptorimolekyylin kanssa antagonistisen vaikutuksen läsnä ollessa, kutsutaan "peruuttamattomiksi antagonisteiksi": reseptorin vapauttaminen ja sen vaikutusten palauttaminen on tässä tapauksessa mahdollista vain tuhoamalla reseptorin antagonistiin liittyvä molekyyli metabolisella tavalla ja syntetisoimalla uusi.

Esimerkki peruuttamattomasta antagonismista on fenoksibentsamiinin vaikutus adrenergisiin reseptoreihin, joissa adrenaliinin ja norepinefriinin vaikutus tulee mahdottomaksi..

Peruuttamattoman antagonistin vaikutus annos-vastekäyrän rakentamisessa ilmenee agonistin maksimaalisen mahdollisen vaikutuksen vähenemisessä ja käyrän siirtymisessä oikealle reseptorivarannon ollessa läsnä. Peruuttamattomuuden vaikutuksen erottamiseksi käänteisestä kilpailevasta antagonistista käytetään antagonistin pesemistä väliaineesta: käänteisen antagonistin tapauksessa reseptorin aktiivisuus palautuu tässä tapauksessa..

Reseptoreiden antagonisti

Reseptoriantagonisti on tyyppinen ligandireseptori tai lääke, joka estää tai vaimentaa biologista vastetta sitoutumalla ja estämällä reseptoria sen sijaan, että se aktivoisi sitä, agonistina. Niitä kutsutaan joskus salpaajiksi; esimerkkejä ovat alfa-salpaajat, beeta-salpaajat ja kalsiumkanavasalpaajat. Farmakologiassa antagonisteilla on affiniteetti, mutta ei tehokkuutta läheisiin reseptoreihinsa, ja sitoutuminen häiritsee vuorovaikutusta ja estää agonistin tai käänteisagonistin toimintaa reseptoreissa. Antagonistit välittävät niiden vaikutuksia sitoutumalla aktiiviseen kohtaan tai reseptorin allosteeriseen kohtaan tai ne voivat olla vuorovaikutuksessa ainutlaatuisissa sitoutumiskohdissa, jotka eivät yleensä osallistu reseptorin aktiivisuuden biologiseen säätelyyn. Antagonistiaktiivisuus voi olla palautuva tai peruuttamaton riippuen reseptoriantagonistikompleksin elinkaaresta, mikä puolestaan ​​riippuu sitoutuvan reseptoriantagonistin luonteesta. Useimmat lääkeaineantagonistit saavuttavat tehonsa kilpailemalla endogeenisten ligandien tai substraattien kanssa rakenteellisesti määritellyissä reseptorisitoutumiskohdissa..

sisältö

Etymologia

Englantilainen sana antagonisti farmaseuttisessa mielessä tulee kreikan kielestä ἀνταγωνιστής - antagonistēs “kilpailija, kilpailija, konna, vihollinen, kilpailija”, joka on johdettu anti- (“vastaan”) ja agonizesthai (“taistelu palkinnosta”).

reseptorit

Biokemialliset reseptorit ovat suuria proteiinimolekyylejä, jotka voidaan aktivoida ligandisidonnalla, kuten hormoni tai lääke. Reseptorit voivat olla membraaniin sitoutuneita, kuten solun pintareseptoreita, tai solujen sisällä solunsisäisinä reseptoreina, kuten ydinreseptoreina, mukaan lukien mitokondrioissa olevat. Sitoutuminen tapahtuu reseptorin ja sen ligandin välisten ei-kovalenttisten vuorovaikutusten seurauksena paikoissa, joita kutsutaan reseptorin sitoutumiskohdaksi. Reseptori voi sisältää yhden tai useamman sitoutumiskohdan erilaisille ligandeille. Sitoutuminen reseptorin aktiiviseen kohtaan säätelee suoraan reseptorin aktivaatiota. Reseptoreiden aktiivisuutta voidaan myös säädellä sitomalla ligandi muihin kohtiin reseptorissa, kuten allosterisissa sitoutumiskohdissa. Antagonistit välittävät niiden vaikutuksia reseptorien vuorovaikutuksen kautta estämällä agonistien aiheuttamia vasteita. Tämä voidaan saavuttaa linkittämällä aktiiviseen kohtaan tai allosteeriseen kohtaan. Lisäksi antagonistit voivat olla vuorovaikutuksessa ainutlaatuisissa sitoutumiskohdissa, eivät yleensä osallistu reseptorin aktiivisuuden biologiseen säätelyyn niiden vaikutuksen aikaansaamiseksi.

Termi antagonisti muodostettiin alun perin kuvaamaan lääkevaikutusten erilaisia ​​profiileja. Ariens ja Stephenson ottivat käyttöön reseptoriantagonistin biokemiallisen määritelmän 1950-luvulla. Reseptoriantagonistin nykyinen yleisesti hyväksytty määritelmä perustuu reseptorin käyttöasemalliin. Tämä kaventaa antagonismin määritelmää ottamaan huomioon vain ne yhdisteet, joilla on vastakkaisia ​​vaikutuksia yhdessä reseptorissa. Agonistien ajateltiin sisältävän “päällä” yhdessä soluvasteessa sitoutumalla reseptoriin, käynnistäen siten biokemiallisen mekanismin muutoksissa solussa. Antagonistit ajattelivat sammuttavan tämän vastauksen "estämällä" reseptorin agonistilla. Tätä määritelmää käytetään edelleen myös fysiologisiin antagonisteihin, aineisiin, joilla on vastakkaiset fysiologiset vaikutukset, mutta jotka vaikuttavat erilaisiin reseptoreihin. Esimerkiksi histamiini alentaa verenpainetta histamiini H: n verisuonia laajentamalla ₁ adrenaliini lisää verenpainetta verisuonten supistumisen kautta, alfa-välitteiset alfa-adrenergiset reseptorit.

Ymmärryksemme lääkeainereseptorien aktivoitumismekanismista ja reseptoriteoriasta ja reseptoriantagonistien biokemiallisesta määrityksestä kehittyy edelleen. Kaksitilainen reseptorin aktivointimalli on alistunut monivaiheiseen malliin, jossa on keskitason konformaatiotilat. Funktionaalisen selektiivisyyden ja ligandispesifisten reseptorien konformaatioiden löytäminen tapahtuu ja voi vaikuttaa reseptorien vuorovaikutukseen erilaisten toisen välittäjäainejärjestelmien kanssa, mikä voi tarkoittaa, että lääkkeet voidaan suunnitella aktivoimaan joitain seuraavista reseptoritoiminnoista, muttei muita. Tämä tarkoittaa, että tehokkuus voi tosiasiallisesti riippua siitä, missä reseptori ilmaistaan, muuttaen näkemystä, että vaikuttavuus reseptoriin on lääkkeen reseptorivapaata ominaisuutta.

farmakodynamiikka

Tehokkuus ja tehokkuus

Määritelmän mukaan antagonistit eivät osoita tehokkuutta reseptoreiden aktivoimiseksi, ne sitoutuvat. Antagonistit eivät tue kykyä aktivoida reseptoria. Arvioinnin jälkeen antagonistit estävät kuitenkin agonistien, käänteisagonistien ja osittaisten agonistien toimintaa. Antagonistien toiminnallisessa määrityksessä A-annos-vastekäyrä mittaa kyvyn vaikutusta käänteisagonistisen aktiivisuuden antagonistien pitoisuusalueella. Antagonistiaktiivisuus määritetään yleensä sen puoleen enimmäisestä estävästä pitoisuudesta (ts. IC ₅₀ arvot). Tämä voidaan laskea tietylle antagonistille määrittämällä antagonistin konsentraatio, joka on välttämätön agonistin puolikkaan maksimaalisen biologisen vasteen estämisen aikaansaamiseksi. Valaistus ISY ₅₀ arvot ovat hyödyllisiä vertaamalla lääkkeiden tehokkuutta samoilla tehokkuuksilla, mutta molempien lääkeaineantagonistien saatujen annos-vaste-käyrien tulisi olla samat. Alempi IC ₅₀, mitä suurempi antagonistin aktiivisuus, ja sitä matalampi on lääkkeen konsentraatio, jota vaaditaan maksimaalisen biologisen vasteen estämiseksi. Pienempiin lääkepitoisuuksiin voi liittyä vähemmän sivuvaikutuksia..

läheisyys

Antagonistien affiniteetti sitoutumiskohtaansa (K _{minä olen} ), toisin sanoen sen kyky sitoutua reseptoriin, määrää agonistisen aktiivisuuden eston ajan. Antagonistien affiniteetit voidaan määrittää kokeellisesti käyttämällä Schild-regressiota tai kilpailukykyisten antagonistien suhteen radioligandin sitoutumismäärityksissä käyttämällä Cheng-Prussoff-yhtälöä. Regressiotyyppikilpeä voidaan käyttää antagonismin luonteen määrittämiseen alkavana joko kilpailevana tai ei-kilpailevana ja K _{minä olen} määritelmä on riippumaton käytetyn agonistin affiniteetista, tehosta tai pitoisuudesta. On kuitenkin tärkeää, että tasapaino saavutetaan. Reseptorien herkkyyden vaikutukset tasapainoon on myös otettava huomioon. Antagonistien affiniteettivakialla on kaksi tai useampia vaikutuksia, kuten kilpailevissa hermo-lihassalpaajissa, jotka myös estävät ionikanavia, samoin kuin agonistin antagonistinen sitoutuminen, eikä niitä voida analysoida käyttämällä Schild-regressiota. Regressioleima sisältää vertailun annossuhteen, EC-suhteen muutoksiin ₅₀ agonisti yksin verrattuna EC: hen ₅₀ kilpailevan antagonistin läsnä ollessa, määritettynä annos-vaste-käyrällä. Testissä käytetyn antagonistimäärän muuttaminen voi muuttaa annossuhdetta. Schild-regressiossa kuvaaja tehdään logista (annos-1-suhde) antagonistikonsentraation logaritmista riippuen antagonistikonsentraatioiden alueelle. Affiniteetti tai k _{minä olen}, missä viiva leikkaa y-akselin regressio-osassa. Schild-regression myötä antagonistikonsentraatio muuttuu kokeissa, joita käytettiin K: n saamiseksi _{minä olen} arvot Cheng-Prussoffin yhtälöstä, konsentraatioagonistit ovat erilaisia. Affiniteetti kilpaileviin agonisteihin ja antagonisteihin johtuu Cheng-Prussoff-tekijästä, jota käytettiin K: n laskemiseen _{minä olen} (affiniteettivakio antagonistille) IC: n muutoksesta ₅₀, joka tapahtuu kilpailun estämisen aikana. Cheng-Prusoff-tekijä ottaa huomioon agonistipitoisuuden ja reseptoriagonistien affiniteetin muutosten vaikutuksen kilpailevien antagonistien tuottamaan inhibitioon..

kilpailukykyinen

Kilpailevat antagonistit sitoutuvat reseptoreihin samassa sitoutumiskohdassa (aktiivinen kohta) kuin endogeeninen ligandi tai agonisti, mutta ilman reseptorin aktivointia. Agonistit ja antagonistit "kilpailevat" samasta reseptoria sitovasta kohdasta. Rajan jälkeen antagonisti estää agonistin sitoutumisen. Riittävät antagonistikonsentraatiot syrjäyttävät agonistin sitoutumiskohdista, mikä johtaa matalampaan reseptorin aktivoitumisen taajuuteen. Reseptoriaktiivisuuden taso määritetään kunkin molekyylin suhteellisella affiniteetilla kohtaa kohden ja niiden suhteellisilla konsentraatioilla. Kilpailevan agonistin suuret konsentraatiot lisäävät agonistin käyttämien reseptoreiden osuutta; antagonistin korkeammat konsentraatiot ovat välttämättömiä saman asteen sitoutumisen sitoutumisasteen saavuttamiseksi. Toiminnallisissa määrityksissä, joissa käytetään kilpailevia antagonisteja, havaitaan agonistiannos-vaste-käyrien samansuuntainen siirtyminen oikealle muuttamatta maksimivastetta.

Kilpailevia antagonisteja käytetään estämään lääkkeiden aktiivisuus sekä poistamaan jo käytettyjen lääkkeiden vaikutukset. Naloksonia (tunnetaan myös nimellä narcano) käytetään kääntämään opioidien yliannos, jonka aiheuttavat huumeet, kuten heroiini tai morfiini. Samoin Ro15-4513 on vasta-aine alkoholille ja flumatseniili on vasta-aine bentsodiatsepiineille..

Kilpailevat antagonistit jaetaan palautuviin (ylitettäviin) tai peruuttamattomiin (vastustamattomiin) kilpaileviin antagonisteihin riippuen siitä, kuinka ne ovat vuorovaikutuksessa kohdeproteiinireseptoreidensa kanssa..

ei-kilpaileva

Ei-kilpailukykyinen antagonisti on tyyppi vastustamatonta antagonistia, joka voi toimia kahdella tavalla: sitoutumalla reseptorin aktiiviseen kohtaan tai sitoutumalla reseptorin allosteeriseen kohtaan; jälkimmäisessä tapauksessa antagonistia kutsutaan allosteeriseksi antagonistiksi. Vaikka antagonismin mekanismi on erilainen molemmissa näissä ilmiöissä, niitä kutsutaan molemmiksi "kilpailemattomiksi", koska kunkin lopputulos on toiminnallisesti hyvin samanlainen. Toisin kuin kilpailevat antagonistit, jotka vaikuttavat maksimaalisen vasteen saavuttamiseen tarvittavaan agonistimäärään, mutta eivät vaikuta tämän maksimaalisen reaktion suuruuteen, ei-kilpailevat antagonistit vähentävät maksimaalista vastetta, joka voidaan saavuttaa millä tahansa agonistimäärillä. Tämä ominaisuus ansaitsee heille nimen "ei-kilpailukykyinen", koska niiden vaikutuksia ei voida mitätöidä riippumatta siitä, kuinka paljon agonistia on läsnä. Ei-kilpailukykyisten antagonistien toiminnallisissa analyyseissä agonistien annos-vaste-käyrien maksimivaste laskee ja joissain tapauksissa siirtyy oikealle. Siirtyminen oikealle tapahtuu reseptorin varannon (tunnetaan myös nimellä varareseptoreiksi) ja agonistireaktion esto tapahtuu vasta kun tämä varaus on käytetty loppuun.

Antagonistia, joka sitoutuu reseptorin aktiiviseen kohtaan, kutsutaan "ei-kilpailukykyiseksi", jos yhteys aktiivisen kohdan ja antagonistin välillä on peruuttamaton tai melkein. Ilmauksen "kilpailematon" tällainen käyttö ei kuitenkaan voi olla ihanteellinen, koska termiä "peruuttamaton kilpailun antagonismi" voidaan myös käyttää kuvaamaan samaa ilmiötä ilman mahdollisuutta sekoittaa "kilpailun vastaisen vastaisuuden" toiseen merkitykseen..

"Ei-kilpailukykyisten antagonistien" toinen muoto vaikuttaa allosteeriseen kohtaan. Nämä antagonistit sitoutuvat selvästi erilliseen sitoutumiskohtaan agonistiin, suorittaen vaikutuksensa tähän reseptoriin toisen sitoutumiskohdan kautta. Ne eivät kilpaile agonistien kanssa sitoutumisesta aktiivisessa keskuksessa. Sitoutuneet antagonistit voivat estää reseptorin konformaatiomuutokset, jotka ovat tarpeen reseptorin aktivoitumiseen agonistien sitomisen jälkeen. Syklotiatsidin on osoitettu toimivan palautuvana kilpailemattomana mGluR1-reseptoriantagonistina.

ei-kilpaileva

Kilpailukyvyttömät antagonistit eroavat kilpailevista antagonisteista siinä suhteessa, että ne vaativat reseptorin aktivoinnin agonistilla ennen kuin ne voivat sitoutua sitoutumiskohtaan erikseen allosteeriseksi. Tämäntyyppinen antagonismi tuottaa kineettisen profiilin, jossa "sama määrä lohkon antagonistia, korkeammat agonistikonsentraatiot ovat parempia kuin matalammat agonistikonsentraatiot". Alzheimerin taudin hoidossa käytetty memantiini on kilpailukykyinen NMDA-reseptoriantagonisti.

Hiljaiset antagonistit

Hiljaiset antagonistit ovat kilpailukykyisiä reseptoriantagonisteja, joilla ei ole sisäistä aktiivisuutta reseptorin aktivoimiseksi. He ovat niin sanottuja todellisia antagonisteja. Termi luotiin erottamaan täysin passiivinen antagonisti heikoista osittaisista agonisteista tai käänteisagonisteista.

Osittaiset agonistit

Osittaiset agonistit määritellään lääkkeiksi, jotka tässä reseptorissa voivat poiketa niiden aiheuttaman toiminnallisen vasteen amplitudista sen jälkeen kun reseptorit ovat maksimaalisesti käytössä. Vaikka ne ovat agonisteja, osittaiset agonistit voivat toimia kilpailukykyisenä antagonistina täydellisen agonistin läsnä ollessa, koska se kilpailee täyden agonistin kanssa reseptoreiden sovittamiseksi, mikä johtaa reseptorien aktivoinnin nettovähenemiseen verrattuna täydelliseen agonistiin havaittuihin. yksinäinen. Kliininen, niiden hyödyllisyys johtuu kyvystä vahvistaa epätäydellisiä järjestelmiä estämällä samalla liiallinen aktiivisuus. Reseptorin altistaminen korkealle tasolle osittaisiagonistia varmistaa sen, että sillä on vakio, heikko aktiivisuustaso riippumatta siitä, esiintyykö sen normaalia agonistia korkealla tai matalalla tasolla. Lisäksi on ehdotettu, että osittainen agonisti estää adaptiivisia säätelymekanismeja, jotka kehittyvät usein toistuvan altistumisen jälkeen voimakkaille täydellisille agonisteille tai antagonisteille. Buprenorfiini, osittainen mu-opioidireseptoriagonisti, sitoutuu heikkoon morfiinin kaltaiseen aktiivisuuteen ja sitä käytetään kliinisesti kipulääkkeinä kivunhallinnassa ja metadonin vaihtoehtona opioidiriippuvuuden hoidossa..

Käänteisagonistit

Käänteisellä agonistilla voi olla vaikutuksia, jotka ovat samanlaisia ​​kuin antagonistilla, mutta se indusoi tietyn joukon seuraavia biologisia reaktioita. Konstitutiivisesti aktiivisilla reseptoreilla, joilla on sisäistä tai perusaktiivisuutta, voi olla käänteisagonisteja, jotka eivät vain estä agonistien sitoutumisen vaikutuksia, kuten klassinen antagonisti, mutta myös estävät reseptorin perustoiminnan. Monet lääkkeet, jotka aiemmin luokiteltiin antagonisteiksi, alkavat nyt luokitella käänteisagonisteiksi konstitutiivisten aktiivisten reseptorien löytämisen takia. Antihistamiinit, alun perin luokiteltu histamiini H -antagonisteiksi ₁ reseptorit on luokiteltu uudelleen käänteisagonisteiksi.

palautuvuudesta

Monet antagonistit ovat palautuvia antagonisteja, jotka, kuten useimmat agonistit, sitoutuvat UNBIND-reseptoriin reseptorin-ligandin kinetiikan määrittämillä nopeuksilla.

Peruuttamattomat antagonistit sitoutuvat kovalenttisesti reseptorikohteeseen, eikä niitä yleensä voida poistaa; reseptorin inaktivointi antagonististen vaikutusten ajaksi määritetään reseptorin vaihtuvuusnopeudella, uusien reseptorien synteesinopeudella. Fenoksibentsamiini on esimerkki peruuttamattomasta alfa-salpaajasta - IT sitoutuu jatkuvasti alfa-adrenergisiin reseptoreihin estäen adrenaliinin ja norepinefriinin sitoutumista. Reseptoreiden inaktivointi johtaa yleensä annos-vaste-agonistikäyrien maksimaalisen vasteen lamaantumiseen ja siirtyminen käyrään oikealle tapahtuu, kun reseptoreilla on varanto, joka on samanlainen kuin kilpailemattomat antagonistit. Analyysin huuhteluvaihe erottaa yleensä kilpailemattoman antagonistin ja palautumattoman lääkkeen, koska kilpailuttoman antagonistin vaikutukset ovat palautuvia ja agonistinen aktiivisuus palautuu.

Peruuttamattomiin kilpaileviin antagonisteihin sisältyy myös kilpailu agonistin ja reseptoriantagonistin välillä, mutta kovalenttisen sidoksen nopeus on erilainen ja riippuu antagonistin affiniteetista ja reaktiivisuudesta. Joillekin antagonisteille ajanjakso, jonka aikana ne käyttäytyvät kilpailukykyisesti (lähtötason tehokkuudesta riippumatta), voi olla erilainen ja liittyä vapaasti reseptoriin ja erota siitä, reseptori-ligandikinetiikan määrittämällä tavalla. Mutta kun peruuttamaton sitoutuminen tapahtuu, reseptori deaktivoituu ja hajoaa. Ei-kilpailukykyisten antagonistien ja peruuttamattomien antagonistien kanssa toiminnallisissa analyyseissä, joissa on peruuttamatonta kilpailevaa lääkeaineen antagonistia, voi log-pitoisuus-vaikutus-käyrä muuttua oikealle, mutta yleensä pienenemisenä kaltevuudessa ja maksimipitoisuuden laskuna,